Książę czerski i warszawski Bolesław IV w 1443 r. nadał Siemiatycze Stanisławowi Borucie z Falent h. Rogala, chorążemu warszawskiemu oraz namiestnikowi ziemi drohickiej i brańskiej. Po zajęciu w 1444 r. ziemi drohickiej przez wojska litewskie Kazimierza Jagiellończyka, wielkiego księcia litewskiego, dziedzic Siemiatycz uciekł z Podlasia, otrzymując w tymże roku od księcia Bolesława IV Słomino na Mazowszu, w 1450 r. Wykowo, a wkrótce starostwo ciechanowskie (1452 r.) i liwskie (1453 r.).
Dobra siemiatyckie zaś zostały przekazane przez Kazimierza IV Jagiellończyka, króla polskiego, Michałowi Kmicie Sudymontowiczowi z Chożowa. 6 lutego 1456 r. Michał Kmita ufundował tutaj pierwszy drewniany kościół pw. Boga Wszechmogącego, Błogosławionej Dziewicy Maryi i Wszystkich Świętych. Z jego nadania uposażenie kościoła stanowiły m.in.: karczma i wieś Cecele. Po śmierci Michała Kmity właścicielem Siemiatycz został jego brat - Olechno (Aleksy) Sudymontowicz z Chożowa h. Pogonia, wojewoda wileński. Z kolei jego córka - Aleksandra Olechna, żona Mikołaja Tęczyńskiego h. Topór, zwanego Krakowczykiem, miecznika krakowskiego i wojewody bełskiego, 14 września 1513 r. potwierdziła i poszerzyła wcześniejsze nadania stryja.
W 1541 r. król Zygmunt II August - na prośbę dziedziców Siemiatycz i Kraśnika - Stanisława Tęczyńskiego, starosty lubelskiego, i jego żony Anny z Bohowitynowiczów - w 1542 r. wydał przywilej na lokację miasta na prawie magdeburskim, a 5 listopada 1546 r. przyłączył dobra siemiatyckie do ziemi drohickiej. Od końca XV do XVIII wieku miasto było własnością: Tęczyńskich (1497 r.), Szydłowieckich (1502 r.), Bohowitynowiczów (1527 r.), Tęczyńskich (1538 r.), Olelkowiczów (1558 r.), Radziwiłłów (1578 r.), Sapiehów (od 1599 r.) i Jabłonowskich (1750 r.). Dziedzice Siemiatycz sprawowali patronat nad majątkiem kościelnym. Za czasów Olelkowiczów (przed 1566 r.) kościół w Siemiatyczach został zamieniony na zbór protestancki. Jego rekoncyliacji dokonał w 1618 r. ks. Andrzej Lipski, biskup łucki.
Budowę obecnej, murowanej świątyni pw. Wniebowzięcia Najświętszej Maryi Panny w stylu barokowym zainicjował w 1626 r. Leon Iwanowicz Sapieha h. Lis, kanclerz wielki litewski i wojewoda wileński, a dokończył ją w 1637 r. jego syn Kazimierz Leon Sapieha, marszałek nadworny i podkanclerzy litewski. Poświęcenia tej świątyni dokonał 15 sierpnia 1638 r. ks. Jan Chrzciciel Zamojski, biskup łucki. Kolejnym kolatorem tego kościoła po 1713 r. był Michał Józef Sapieha, pisarz polny litewski i wojewoda podlaski.
Na zaproszenie ks. Michała Korwin Krassowskiego, dotychczasowego proboszcza siemiatyckiego, i wspomnianego księcia Michała Józefa Sapiehy przybyli do Siemiatycz Księża Misjonarze św. Wincentego à Paulo, przejmując 29 września 1719 r. parafię i beneficjum. Pierwszym proboszczem misjonarskim został ks. Kazimierz Józef Ottowicz. Dokument przekazania parafii podpisał 3 lipca 1722 r. ks. Stefan Rupniewski, biskup łucki. Zakonnicy zbudowali murowany dom (1723 r.), w którym umieścili szkołę, szpital i klasztor, przebudowali fasadę kościoła i kruchtę oraz wznieśli wieżę (1737 r.). Projekty wykonał warszawski architekt Karol Antoni Bay, budowniczym był jego zięć - włoski architekt Wincenty Rachetti. Przełożonym klasztoru w tym okresie był prawdopodobnie ks. Józef Łukasz Orzechowski. Podczas pożaru północno-wschodniej części miasta w 1758 r. częściowo uległ zniszczeniu kościół parafialny. W ramach przebudowy i rozbudowy Siemiatycz ówczesna właścicielka Siemiatycz i Kocka - księżna Anna z Sapiehów Jabłonowska odnowiła w 1777 r. zniszczony kościół i klasztor Księży Misjonarzy, zakładając wkrótce jeden z pierwszych w Rzeczypospolitej instytut położniczy. 4 grudnia 1793 r. kościół siemiatycki nawiedził i we Mszy św. uczestniczył Stanisław August Poniatowski, ostatni król Polski. W 1794 r. księża lazaryści przekazali liczne srebra na rzecz insurekcji kościuszkowskiej.
W ramach represji po powstaniu listopadowym - ukazem księcia Mikołaja Dołgorukowa, generał-gubernatora grodzieńskiego, białostockiego, mińskiego i wileńskiego, z 16 sierpnia 1832 r. - klasztor Księży Misjonarzy został zamknięty, beneficjum skonfiskowane, parafia przekazana księżom diecezjalnym, a zakonnicy przeniesieni do Białegostoku. Bezpośrednim powodem likwidacji był udział superiora siemiatyckiego - ks. Kajetana Pawła Milewskiego w powstaniu listopadowym. W czasie publicznej licytacji w 1856 r. większość zabudowań gospodarczych została sprzedana, a murowany spichlerz rozebrano w 1865 r. na budowę cerkwi prawosławnej w Siemiatyczach.
Dzwonnica wzniesiona w latach 1725-27 została wkomponowana w murowane ogrodzenie, które otacza cmentarz kościelny. Naprzeciwko frontonu kościoła, po drugiej stronie ulicy, stoi murowany budynek wzniesiony w 1723 r. według projektu Wincentego Rachettiego, jako szkółka parafialna i przytułek (szpital). Obecnie mieści się tutaj sala parafialna.
Plebania znajduje się w pawilonie północno-wschodnim klasztoru pomisjonarskiego, który w latach 1914-20 został spalony, a następnie rozebrany. W latach 1999-2001 został on odbudowany staraniem ks. prał. Zenona Pietrzuczaka, proboszcza siemiatyckiego.
W pobliżu kościoła parafialnego stoi dom zakonny Sióstr Karmelitanek CIJ, wzniesiony w 1982 r. W latach 2000-2005 został on rozbudowany, według projektu inż. arch. Józefa Matwiejuka z Białegostoku, pod kierunkiem s. Edyty Sumy - z przeznaczeniem na dom rekolekcyjny. Poświęcenia nowej części i kaplicy zakonnej pw. św. Józefa dokonał 19 marca 2005 r. bp Antoni P. Dydycz.

Domy zakonne:
Zgromadzenie Sióstr Karmelitanek Dzieciątka Jezus CIJ, w parafii od 30 lipca 1970 r., ul. Głowackiego 2, 17-300 Siemiatycze, tel. (0-85) 655-23-97, 656-40-02, Centrex: 196; 197
Dom Rekolekcyjny Sióstr Karmelitanek CIJ, ul. Głowackiego 2, 17-300 Siemiatycze, tel. (0-85) 655-23-97; 656-40-02; Centrex: 196; 197

Porządek Mszy św.:
- niedziele i święta:
- kościół parafialny: 7.30, 9.00, 10.30, 12.00, 18.00
- kaplica w szpitalu powiatowym: 16.00
- święta niebędące dniami wolnymi od pracy:
- kościół parafialny: 7.30, 9.00, 12.00, 18.00
- kaplica w szpitalu powiatowym: 16.00

Odpusty: Wniebowzięcia Matki Bożej; św. Michała

Nabożeństwo adoracyjne: w uroczystość Zesłania Ducha Świętego i w dni następne

Księgi metrykalne:
Księgi chrztów: od 1917 r. (brak 1929; 1936)
Księgi małżeństw: od 1945 r.
Księgi zmarłych: od 1945 r.